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2020-10-01 02:04:46  来源:国内新闻网-人民日报
 

  原标题:北大团队新发现:某些抗体结合可抑制新冠病毒突变体

  近日,北京大学结构生物学与抗体研发团队联合中国医科院动研所在《细胞》杂志发文,揭示新冠中和抗体功效和机制。在前期筛选的可抑制新冠病毒的高活性抗体BD-368-2基础上,团队进一步发现BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制,并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构,另外,该抗体与其他抗体形成的抗体“组合”还可应对新冠病毒突变体。

论文截图 来自北大新闻网论文截图 来自北大新闻网

  自今年年初新冠肺炎疫情暴发以来,北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心的研究员们,积极投入抗疫工作,发挥在单细胞基因组测序和高精确度检测等方面的特长、用最新的技术努力寻找治疗手段、改进诊断方法,联合多家单位为抗击新冠病毒贡献力量,历时3个月,成功从新冠肺炎康复期患者血浆中筛选出多个高活性中和抗体,研究成果发表于《细胞》杂志。

  其中,编号为BD-368-2的抗体表现突出,在假病毒实验中的半抑制浓度(IC50)达到1.2纳克/毫升;在真病毒实验中半抑制浓度达到15纳克/毫升。在中国医学科学院医学实验动物研究所(中国医科院动研所)秦川教授团队的hACE2转基因小鼠模型中,BD-368-2可完全抑制病毒感染。在全世界第一个完成了新冠抗体的动物模型评价。

  此外,本工作还发现由VH3-53和VH3-66重链基因片段编码的中和抗体在不同病人中高度富集,体现了一种在人群中针对新冠病毒 “反复出现的”抗体响应。文章发表后,取得科研界广泛认可。

  为了进一步探寻了这些高活性中和抗体的分子机制,北大结构生物学团队、抗体研发团队与中国医科院动研所再度合作,于2020年9月15日在《细胞》杂志发表了新冠中和抗体机理研究最新进展。

  结构生物学苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作研究了BD-368-2与新冠病毒Spike三聚体的相互作用机制,并成功解析了二者形成复合体的高分辨冷冻电镜结构。结果表明,由于独特的结合表位,BD-368-2与Spike受体结合区域(receptor binding domain, RBD)的结合不受其空间位置影响。无论RBD处于“上”或“下”的状态,BD-368-2均可与其发生很好的相互作用,从而彻底阻断Spike三聚体与ACE2受体的结合。

BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构 图片来自北大新闻网BD-368-2与Spike三聚体形成复合体的高分辨冷冻电镜结构 图片来自北大新闻网

  之后,研究人员通过与中国医科院动研所秦川课题组合作,证明BD-368-2不仅在显现轻症的hACE2转基因小鼠模型中可以抑制新冠病毒,还可以在表现新冠重症的成年仓鼠动物模型中显著缓解肺炎症状。基于仓鼠模型,秦川课题组研究了抗体不同给药窗口、不同剂量的治疗效果,建立了给药时间、给药剂量与治疗效果的关系,为BD-368-2的临床研究打下基础。

  另外,谢晓亮课题组、苏晓东课题组、肖俊宇课题组等合作发现,BD-368-2可以与VH3-53/VH3-66系列抗体同时结合RBD,并解析了多对此类抗体与RBD形成的三元复合体的晶体结构;与中国食品药品检定研究院王佑春、黄维金课题组合作进行的研究显示,BD-368-2与BD-629(一个VH3-53/VH3-66系列中的高活性中和抗体)形成的抗体组合可以有效地中和自然界中已经出现的、可以逃逸单一抗体治疗的新冠病毒突变体。

D-368-2、BD-629与RBD形成三元复合体的高分辨晶体结构 来自北大新闻网D-368-2、BD-629与RBD形成三元复合体的高分辨晶体结构 来自北大新闻网

  这些研究为进一步理解BD-368-2的活性机制、临床应用以及针对产生“突变逃逸”的新冠病毒变种的治疗奠定了重要基础。

责任编辑:祝加贝 SN236

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